《孤岛惊魂：新曙光》2月中旬发售进入压盘阶段-闻代

作者：江庆龄来源：中国科学报发布时间：2026/2/16 10:56:07 选择字号：小中大

有望解决转移瘤耐药难题，科学家揭示肿瘤“免疫围墙”形成机制

2021年1月，王广川离开了工作五年的美国耶鲁大学，加入中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（以下简称分子细胞卓越中心）任研究员，开展肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗相关研究。

彼时，他心里带着一个疑问：肿瘤在转移的过程中，会形成独立的转移灶，对应着特定的肿瘤微环境。而这独特的“生态系统”，直接影响着免疫治疗的疗效。这背后的机制是什么？

依托于分子细胞卓越中心在生命科学前沿基础研究与应用基础研究方面的积淀，王广川一边组建实验室，一边找“帮手”。王广川了解到，陈洛南（现上海交通大学讲席教授）团队在生物信息领域深耕多年，景乃禾（现广州实验室研究员）团队具有基于激光显微切割的转录组测序技术方面的技术优势。一个干湿结合的联合团队很快组建起来。

随着项目稳步推进，他们逐渐搭建起一套新型技术平台——空间CRISPR筛选与激光显微切割介导的转录组测序解析肿瘤免疫微环境（CLIM-TIME）。基于该平台，研究团队首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”之间的因果联系，新发现的微环境重塑分子则有望为解决转移瘤耐药难题提供新策略。2月12日，这项研究成果发表于《细胞》。

王广川团队。分子细胞卓越中心供图，下同

利器在手，迈向高通量空间解析

人体内存在一支精密运作的“护卫队”——免疫系统。它们持续巡逻，识别并清除异常细胞，维系机体稳定。但在一些情况下，这支护卫队会陷入被动，比如遇到肿瘤时。

早在1968年，赫尔斯特罗姆夫妇便发现，淋巴细胞在体外可以有效识别和杀伤肿瘤细胞，但在体内却无法有效阻止肿瘤的进展。这一现象后来被称为赫尔斯特罗姆悖论。

到现在，人们已经明白，影响淋巴细胞发挥作用的除“免疫检查点分子”外的另一个关键原因就是肿瘤微环境。可以说，肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“生态系统”，不仅影响肿瘤转移和发展，也在很大程度上决定着临床疗效。近年来，免疫检查点抑制剂和T细胞疗法等免疫治疗手段为许多肿瘤患者带来了希望。然而，现有免疫疗法在多数实体瘤中的总体响应率仍然有限。

“肿瘤微环境是限制实体瘤免疫疗效的一个关键障碍。”王广川将肿瘤比作犯罪分子，周围正常的细胞是普通民众，免疫T细胞就是警察。肿瘤微环境像一堵无形的围墙，阻挡免疫T细胞“缉拿”肿瘤细胞。此外，即便进入了肿瘤内部，由于各种抑制性因素存在，免疫T细胞也不能有效识别和清除肿瘤细胞。

换言之，肿瘤可以通过遗传突变“改造”特定微环境并形成免疫屏障，导致免疫治疗疗效受限。

那么，这是如何实现的？

此前，已经有不少团队开展“点”上的研究。他们从某一个或几个与肿瘤微环境相关的基因着手，推动学界对于免疫治疗与肿瘤微环境之间关系的认知不断提升，部分工作已向临床推进。

王广川和合作者们，则想从更宏观的角度切入。他们将肿瘤微环境视为一个整体，通过探究其形成规律，解析肿瘤微环境导致免疫治疗耐药的机制。

王广川表示：“肿瘤在转移过程中，每一个肿瘤细胞都会形成自己独立的微环境。如果对每个细胞进行不同的基因敲除或者扰动，就可以研究相应的微环境特征，以及微环境与免疫之间的关系。”

CLIM-TIME应运而生。该平台集成了空间扰动筛选、免疫荧光染色、转录组测序等技术，无需对所有样本进行单细胞测序，即可实现对肿瘤微环境的高通量空间解析。

CLIM-TIME工作流程图。

有了“利器”，还需要大量的数据支撑。团队在肺癌的肺转移小鼠模型中，共获取3000多个转移灶样本，进行系统的实验分析和验证。

“这项技术的核心在于能够进行高通量分析，可同时解析数百种基因对肿瘤免疫微环境的影响。”王广川说道。

直击源头，攻破免疫屏障

在CLIM-TIME 技术的帮助下，研究团队对391种临床上常见的肿瘤抑癌基因驱动形成的转移瘤微环境进行了系统分析，并结合微环境中细胞分布特点、对免疫药物耐受性等不同特点，将肿瘤微环境划分为7种类型。

基因突变塑造的免疫微环境特征及免疫功能解析。

举例而言，DNA 损伤修复的基因缺失形成的转移瘤微环境中有大量免疫细胞“入驻”，肿瘤对免疫药物“敏感”；而另一种导致Hippo通路中转录激活因子YAP蛋白激活的抑癌基因缺失，则会形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境，肿瘤对免疫药物“反应迟钝”，免疫治疗疗效受限。

进一步地，研究团队将目光锁定在“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境上。他们通过多种实验手段发现，这类微环境中胶原蛋白的沉积显著增加。过度沉积的胶原使肿瘤组织结构更加致密，阻碍T细胞进入肿瘤内部。

“这些胶原就像蜘蛛织的网，不仅为肿瘤提供支撑，还能‘招募’免疫细胞前来。这些免疫细胞如同被网捕获的猎物，使得这张网越发致密，从而将T细胞阻挡在外。”王广川解释道。

关键在于想办法打破这张网。研究团队筛选发现了一个维持肿瘤微环境“屏障”结构的关键分子——赖氨酸氧化酶样蛋白2（LOXL2）。将LOXL2突变或者敲除后，肿瘤微环境中的胶原沉积显著减少。由此，被阻挡的T细胞能够成功突破“屏障”，顺利进入肿瘤内部进行“杀伤”。值得一提的是，研究团队在多种小鼠以及肺转移瘤动物模型中都进行了验证，该策略均增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。

与此同时，团队利用机器学习，找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因，并构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型。

“在小鼠肿瘤模型中，我们的预测模型准确率高，超过80%。”陈洛南表示，“未来随着技术进一步向临床落地，可以和影像学和液体活检等诊断方法相结合，提升患者免疫治疗的预后准确度。”

“这项工作主要是在动物模型上开展的，我们也希望将来有临床的机会。”王广川补充道，“我们建立的这套技术体系，也可以用于肿瘤微环境相关的其他基础研究。”

以老带新，探索建制化攻关模式

在分子细胞卓越中心副主任许琛琦看来，王广川团队的此项工作也是研究所在科研体制机制改革探索中的一个代表性案例。

近几年，聚焦“抢占科技制高点”这一新时代下的新任务，分子细胞卓越中心积极探索生命科学领域的建制化攻关模式。

2024年，许琛琦牵头成立了“淋巴细胞赋能”攻关团队。团队成员最初只有许琛琦、杨巍维和王广川3位研究员，后来韩硕和赵祥两位青年科研人员也加入进来。他们的研究方向各有侧重，很好地形成了互补。

团队采用“以老带新”的模式，许琛琦和杨巍维两位更有经验的科研人员负责把控大方向，为3位年轻PI提供针对性建议；年轻人活跃的学术思想，也能给“前辈”带来新思路。同时，分子细胞卓越中心也为团队提供了稳定的经费支持。

许琛琦补充：“未来也会适当补充一些新鲜力量，但团队整体不会太大。六十年前由我所和中国科学院有机化学研究所、北京大学合作完成的人工全合成结晶牛胰岛素，最后三方协作阶段的核心团队规模也不大。对生命科学领域的基础研究来说，关键不在人数多少，而在于核心技术突破。”

在瞄准国家重大需求的基础上，分子细胞卓越中心鼓励团队科研人员开展自由探索。目前，“淋巴细胞赋能”攻关团队每周召开一次联合组会，一方面碰撞思维火花，另一方面探讨实验方法和技术，加速各组推进项目。

“目前，3位年轻成员均已成长起来。”许琛琦说道。除了此次进展，韩硕团队开发的“基于邻近标记的抗原扩增技术”，于2025年9月发表于《自然》，赵祥团队也有望在近期发表重要成果。

值得一提的是，这些前沿的基础研究成果，也在向临床迈进。如许琛琦团队正在与君实生物合作开展CAR-T 治疗临床研究，杨巍维团队则正在推进肠息肉（早期肠腺瘤）的代谢干预临床转化。

“我们希望能够走通理论探索到疗法创新以及临床落地的全流程，进而给其他人一些参考经验。”许琛琦同时强调，“对于聚焦基础研究的科研院所来说，核心仍是开展从‘0’到‘1’的探索，‘1’到‘10’则是随着研究推进自然而然发生的。”

目前，分子细胞卓越中心共有包括“淋巴细胞赋能”在内的3个攻关团队。“我们希望每个团队都有比较鲜明的特色，由资深科研人员牵头、年轻人参与，最终形成团队成员共同进步的良好生态。”许琛琦说道。

相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.042

有望解决转移瘤耐药难题，科学家揭示肿瘤“免疫围墙”形成机制—新闻—科学网

　　二、动静相生的听觉突围：犬吠声中的生命温度

　　后两句“柴门闻犬吠，风雪夜归人”以听觉打破前文的视觉垄断，构成全诗的戏剧性转折。柴门的简陋与犬吠的喧闹形成强烈反差，这种“以声衬静”的手法，使风雪夜的寂静获得立体化的呈现。而“夜归人”的身份则具有双重解读空间：既可理解为茅屋主人劳作归来，也可视为诗人自身漂泊终得栖身的隐喻。

　　这种不确定性恰恰是诗歌的魅力所在。当犬吠声穿透风雪，它不仅宣告着物理空间中人的存在，更象征着精神层面上对孤独的突围。在严寒中，一声犬吠便成为连接个体与世界的纽带，将冰冷的自然景观转化为充满人情味的生存场域。这种对“微小声响”的捕捉，体现了刘长卿诗歌“清妙自不可废”的艺术特质。

　　三、寒中见暖的哲学隐喻：困境中的精神突围

　　将这首诗置于刘长卿的人生轨迹中审视，其深层意蕴愈发清晰。诗人因遭诬陷被贬睦州司马，仕途的坎坷与人生的漂泊感，使他对“风雪夜归”的场景产生强烈共鸣。诗中的“苍山远”“白屋贫”既是自然景象的写实，也是其政治境遇的投射——被贬谪的孤独如同暮色中的远山，物质的贫瘠恰似寒冬中的茅屋。

　　然而，诗人并未止步于对困境的描摹。“柴门闻犬吠”的细节，透露出他对人间温情的敏锐感知。在风雪交加的夜晚，一声犬吠、一盏灯火，便足以成为对抗绝望的力量。这种“寒中见暖”的笔法，使诗歌超越了单纯的写景抒情，升华为对生命韧性的礼赞。正如清代乔亿所言：“上二句孤寂况味，犬吠人归，若惊若喜，景色入妙。”

　　四、唐代山水诗的突破：从审美到哲思的跨越

　　在唐代山水田园诗的谱系中，《逢雪宿芙蓉山主人》呈现出独特的艺术价值。王维、孟浩然等人的作品多以“诗中有画”为追求，注重对自然美景的静态呈现；而刘长卿则通过“犬吠”“夜归”等动态元素，将山水诗的审美维度从视觉拓展至听觉，从空间延伸至时间。这种“动中取静”的创作手法，使诗歌在展现自然严酷的同时，更凸显出生命存在的温度。

　　此外，诗歌对“贫”“寒”等意象的反复强化，使其具有了社会批判的意味。当诗人将目光投向底层百姓的生存状态时，其创作便超越了个人情感的抒发，成为对时代困境的集体写照。这种人文关怀的注入，使这首短诗获得了跨越时空的共鸣力量。

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雪夜归途的诗意凝望：刘长卿《逢雪宿芙蓉山主人》中的生命哲思

【资料图】

基金持仓集中度是指基金投资组合中，少数重仓股或特定行业资产占基金总资产的比例。持仓集中度高对基金的影响是多方面的，下面从收益、风险等角度进行分析。

从收益角度来看，持仓集中度高可能带来较高的潜在收益。当基金经理精准地选择了表现优异的股票或行业时，集中持仓能够让基金充分受益于这些优质资产的上涨。例如，某基金集中持有了新能源汽车产业链的相关股票，在新能源汽车行业快速发展、相关股票大幅上涨的时期，该基金的净值可能会大幅增长，为投资者带来丰厚的回报。因为集中投资使得基金在优势资产上的配置权重较大，资产价格的上涨会更显著地提升基金的整体价值。

然而，高持仓集中度也伴随着较高的风险。如果基金经理的判断出现失误，重仓持有的股票或行业表现不佳，基金的净值将会受到严重的负面影响。以科技股为例，如果某基金集中投资了科技股，而科技行业由于政策调整、技术瓶颈等原因出现下跌行情，那么该基金的净值可能会大幅缩水。此外，集中持仓还可能导致基金缺乏分散化投资的优势，无法通过不同资产之间的低相关性来降低整体风险。

从流动性方面考虑，持仓集中度高可能会影响基金的流动性。当基金需要大量卖出持仓股票来应对投资者赎回等情况时，如果持仓过于集中在少数股票上，可能会面临较大的流动性压力。因为大量抛售某一只股票可能会导致该股票价格下跌，从而进一步影响基金的净值。

以下是一个简单的表格，对比基金持仓集中度高和低的不同影响：

对于投资者来说，在选择基金时需要综合考虑自身的风险承受能力和投资目标。如果投资者风险承受能力较高，追求较高的收益，并且对基金经理的选股能力有信心，那么可以考虑持仓集中度较高的基金。相反，如果投资者更注重风险控制和资产的稳定性，那么持仓较为分散的基金可能更适合。

标签：基金经理精准基金时指基金基金总资

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基金持仓集中度高有何影响？

　　【人物名片】

　　刘雷锋，中国邮政集团有限公司安徽省濉溪县分公司南坪支局乡邮投递员，荣获全国劳动模范、安徽省劳动模范、安徽省首届十佳“最美快递员”称号。

　　【人物寄语】

　　投递工作虽是一项平凡的工作，但要干好并不容易，心中必须有强烈的责任感和为民提供优质服务意识。

　　5月11日，星期日，记者在濉溪县南坪镇见到刘雷锋时，他正坚守岗位揽收快递。

　　刘雷锋告诉记者，随着电商的兴起，现在外发的大件包裹很多，轻则一二十斤，重则四五十斤，多为当地农副产品和手工制品，平均一天有一百多单。

　　“每天下午两点，邮政快递车抵达后，他都帮着先卸货、再装货，把很多本不属于自己的工作都干了。”同事夏中原说，刘雷锋是个“热心肠”，谁家里有事了，他总是第一个顶上去，大家也愿意请他帮忙，把货交给他，放心。

　　今年47岁的刘雷锋是南坪镇人，年轻时曾在外打拼多年，2007年回到家乡，应聘成为一名乡邮投递员。

　　为尽快熟悉业务，刘雷锋不仅虚心向老员工请教，还慢慢摸索出自己的工作方法。他用笔记本记下用户的地址、电话，画上用户家庭的住址草图，晚上还要复习当天的工作笔记，不到一个月，就熟悉了所投递区域的基本信息。

　　刘雷锋服务的一部分用户是任楼矿退休干部职工，其中不少退休老人订阅了报刊，信件往来相对较多。为使这些退休老人能及时看到报刊、读到信件，刘雷锋把他们的地址按路线顺序进行排列，以缩短投递时间，同时上楼入户投递，受到老人们称赞。

　　刘雷锋告诉记者，他刚入职时的交通工具是自行车，后来改成了摩托车。

　　2017年6月的一天，突如其来的一场大雨把公路淹没，摩托车也无法骑行，刘雷锋只能在大雨中一步一挪地推着车走。为了保护邮件，他将雨衣盖在邮袋上，自己却被雨水淋透，还不慎摔倒在湿滑的道路上。“小刘，你的手和膝盖怎么都出血了？”直到收到报纸的王阿姨关切地询问，刘雷锋才发现自己的衣服上沾满了血渍。

　　“这没什么，比起老一辈投递员，我们已经很幸福了！”回忆起往事，刘雷锋说。

　　随着人口流动性增加，原来的住户大都迁到新居，信件、包裹投递难度加大，经常出现“原址查无此人”“地址不清、不实”的邮件。

　　“一次，我派送一封来自高校的挂号信，上面只写了‘任楼矿工人村’这个地址和收信人姓名。”刘雷锋说，由于打听不到收信人新住址，他便到当地派出所求助，通过民警查询到收信人电话。

　　拨通电话后才得知，这名收信人退休后已搬到宿州市居住。当天下班后，刘雷锋便骑上摩托车赶到30公里外的宿州市，成功送达信件。

　　“按照正常处理流程，我可以贴上批条把信件退回去。但一想到还没有尽到最大努力就将邮件退回去，心里就沉甸甸的，始终放不下。”刘雷锋说。

　　18年来，在他的努力下，100多件地址不详的信件都找到了“主人”。

　　南坪镇年轻人多数外出务工，各村留守老人较多。2015年11月，刘雷锋到南坪镇老家村投递邮件时，遇见老家村祝圣申老人正在家中安装窗户玻璃。老人手脚不便，安装时十分吃力。刘雷锋看到这一幕，二话没说就帮助老人安装好了窗户玻璃，并细心擦拭干净。

　　历经18年风风雨雨，刘雷锋一人一车，几乎没有假期，累计行程19万公里，投递报刊748万份、信件39万件，从未发生过缺报少刊、丢村甩点、捎转邮件等情况，邮件妥投率100%。

　　一包一裹，一收一派，一脚一印。如今，刘雷锋依然清晨出发、深夜而归，用辛勤与汗水，为新时代的奋斗故事写下温暖的注脚。（记者吴永生）

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刘雷锋：坚守乡村邮路十八载的“绿衣使者”

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